Urodził się w 1953 roku w Paryżu w amerykańskiej rodzinie. Po ukończeniu Harvardu, Wolff objął asystenturę w Paryżu, gdzie studiował dyrygenturę u Charlesa Brucka i kompozycję u Oliviera Messiaena. Następnie kontynuował studia u Leona Fleishera w Baltimore.
W 1972 roku został drugim dyrygentem National Symphony Orchestra w Waszyngtonie, prowadzonej przez Mścisława Rostropowicza. W latach 1985-92 był dyrektorem muzycznym Orkiestry Symfonicznej New Jersey. W 1988 roku został pierwszym dyrygentem Saint Paul Chamber Orchestra, potem jej dyrektorem muzycznym (1992-2000). W latach 1997-2006 był pierwszym dyrygentem Radiowej Orkiestry Symfonicznej we Frankfurcie, z którą dokonał licznych nagrań, występował na festiwalach w Salzburgu, Rheingau, Festiwalu Mozartowskim w Würzburgu oraz we Francji, Włoszech i Estonii, jak również na wysoko ocenionej trasie koncertowej po Japonii. „The Sunday Times” tak napisał o ich nagraniu I i VI Symfonii Georga Antheila: „Orkiestra Radiowa z Frankfurtu jest na wskroś zniewalająca”.
Hugh Wolff dyryguje regularnie najznakomitszymi orkiestrami amerykańskimi, takimi jak Boston, Chicago, Philadelphia, Los Angeles, New York, San Francisco oraz Toronto, prowadził też główne zespoły w Australii i Japonii. Jego europejskie występy obejmują współpracę z Leipzig Gewandhaus, NDR Hamburg, Philharmonia Orchestra oraz Deutsche Kammerphilharmonie, BBC Philharmonic, Oslo Philharmonic, Narodową Orkiestrą Radia Duńskiego, Orchestre Nationale de Lyon oraz Filharmonikami Czeskimi.
Wolff posiada rozbudowaną dyskografię (Teldec), z dziełami od Haydna po Strawińskiego nagranymi z St Paul Chamber Orchestra oraz Philharmonia Orchestra. Dla wytwórni Decca nagrał płytę z utworami Aarona Jay Kernisa z City of Birmingham Symphony Orchestra (Argo) oraz płytę z Jean-Yves Thibaudetem oraz BBC Symphony Orchestra, dla Sony Classical koncerty skrzypcowe Barbera i Meyera z Hilary Hahn. To nagranie, razem z symfoniami Antheila, w 2001 roku zdobyło Cannes Classical Award.